巡山报告｜有了疫苗，世界会变好吗？（下）

你好，我是王立铭。2021年2月6日，第24期巡山报告又和你见面了。

疫苗有了，世界会好吗？

这个问题真的比你预想得要复杂。如果非要简单回答的话，我的看法是，世界会好，但大概率不是你期待的那种好法。想要疫苗用下去，很快就能够彻底结束新冠疫情，甚至彻底消灭新冠病毒，回归新冠之前我们习惯的那种生活方式，大概率是不切实际的。

为什么这么说呢？我们先来看看新冠疫苗到底起到的是什么作用。

在这12支疫苗当中，目前公认效果最好、接种范围最广的，是那两支核酸疫苗。在2020年12月份公布的3期人体临床试验结果中，BioNTech公司 [14] 和Moderna公司 [15] 的疫苗，在完成两针接种之后，都记录到了95%左右的有效率，而且几乎能够完全预防重症的发生。按照这个结果，这两款疫苗如果能够得到广泛使用，新冠疫情会得到非常显著的遏制。

但真实世界远比这个复杂。至少有下面几个因素，会为人类对抗新冠的前景蒙上了一层阴影。

第一个因素是，新冠疫苗能够显著降低疾病严重性，但很可能无法阻挡病毒传播。

这句话听起来似乎有点反常识。我们接种疫苗不就是为了保护自己免受病毒的感染吗？没错，一般来说，疫苗的作用就是如此。但在新冠疫苗的案例里，这一点就不一定成立了。

我们还是拿两个最吸引眼球的核酸疫苗举例子。刚才说过，这两个疫苗在3期临床试验中，有效率都达到了95%左右的惊人水平。但是，这个有效率的定义其实是很有意思的。简单说起来是这样——

在临床试验中，健康的志愿者被随机分成疫苗组和对照组，前者接受疫苗接种，后者接种的则是生理盐水。在接种后的一段时间里，如果志愿者发现自己出现了发烧、咳嗽、呼吸急促、肌肉疼痛、腹泻在内的新冠典型症状之一，就需要和研究机构报告，然后前往指定机构或者通过自行采样的方式，做新冠核酸检测。如果核酸检测阳性，就被记录为一个新冠肺炎病例。在观察期结束后，研究者们分析两组志愿者当中新冠肺炎的发病率，然后计算出疫苗的有效率。

比如BioNTech的疫苗，在观察期内，18198个接种了疫苗的人中，有8人出现新冠症状并确认核酸阳性，而在18325个接种了生理盐水的人里，感染的人则有162个。由此得到，疫苗有效率为95%。

这个计算方法本身没有问题，既然疫苗的首要作用是遏制疫情，挽救人的健康和生命，那能让出现新冠症状的人数量降低，当然就是起到了保护作用。但是从逻辑上说，这种统计方法没办法区分疫苗到底是阻止了新冠病毒的感染，还是仅仅减轻了新冠肺炎的症状。毕竟，核酸检测是在出现症状之后才开展的。 

对于个人来说，这两种情形其实差别不大，反正不会生病，到底有没有感染也无关紧要了。但是对于疫情防控来说，这差别可就太大了。如果疫苗能够阻止新冠病毒感染，那只要社会中有足够多的人接种了疫苗，就能形成所谓的“群体免疫”，彻底遏制疫情传播。但如果疫苗仅仅是减轻疾病症状，那接种了疫苗的人仍然随时有可能成为无症状感染者，有可能在不知不觉中将病毒扩散出去。

目前已经公开细节的三期临床试验中，只有阿斯利康公司的腺病毒载体疫苗在这方面做了点探索，结果是让人沮丧的。这个临床试验的设计与众不同，除了要求志愿者们监测和上报自身健康情况外，研究者还对他们进行了每周一次的咽拭子核酸检测。这样一来，也能了解无症状感染者的情况。根据这项研究的数据，如果参照两款核酸疫苗的分析方法，那么阿斯利康疫苗的有效率达到了62.1%或者70%，这个取决于接种剂量，还是很不错的。但如果只看无症状感染者的情况，这款疫苗的有效率骤降到27.3%，低到了没有什么实际意义的水平 [19]。

换句话说，阿斯利康疫苗能够有效地减轻新冠肺炎症状，但几乎无法阻止新冠病毒的感染和传播。我们没有理由认为这款疫苗有什么特别不好的地方，无非是用了更精细的测量方法而已。所以，我们几乎可以肯定，目前市场上所有的新冠疫苗，目前应该都无法阻止病毒的感染和传播，无法从人类世界中清除病毒。

 第二个因素是，病毒在持续变异，疫苗的作用可能会快速衰减。

当然，如果说新冠疫苗能够把新冠病毒的危害大大降低，降低到季节性流感甚至是普通感冒的水平，说实话，这个病毒是不是还在人类世界持续传播其实也不是什么大问题了。但是对于新冠病毒，我们绝不能如此掉以轻心。原因很简单，这种刚刚出现在人类世界没多久的病毒，还有太多的生物学特性我们并不了解。在长期传播的过程中，它会不会积累出什么基因变异，让它逃逸疫苗的识别，重新恢复巨大的破坏力，甚至是获得更大的破坏力，都是我们还无法预测的。

其实，这个倾向已经出现了。你可能在新闻上看到了，最近一段时间，在南非(B.1.351)和巴西(P.1)分别发现的新冠病毒新毒株，都携带一个名叫E484K的新的基因变异。这个基因变异恰好出现在新冠病毒的刺突蛋白上，而且正好是在刺突蛋白负责识别和结合人体细胞的所谓“受体结合区域”上 [20]。

刚刚说到，刺突蛋白是人体免疫系统识别和攻击新冠病毒最核心的位置，新冠疫苗也是拿这个蛋白当通缉令，训练人体免疫系统的。现在好了，敌人的模样变了，再对照原来的通缉令，免疫系统可能就抓不到人了。换句话说，新冠疫苗还没来得及全球大规模推广，就已经出现了可能失效的风险。

这种风险也已经得到了多方面证据的支持。比如，研究者们发现，接种了核酸疫苗的人体内确实被激发出了大量能够识别新冠病毒、阻止新冠病毒感染人体细胞的所谓“中和抗体”。但这些中和抗体对携带E484K等基因变异的新冠病毒变体，中和效果下降了6倍多 [21]。

更直接的证据来自疫苗的临床试验结果。以2021年1月底刚刚结束的Novavax重组蛋白疫苗临床试验为例，这款疫苗对原始新冠病毒的有效率达到了相当惊艳的95.6%，但是对于在南非流行的携带E484K突变的病毒株来说，有效率骤降到不到60%。还有，在南非，研究者们也观察到了相当比例的新冠肺炎康复者再次被新的病毒株感染 [22]。

也就是说，疫苗还没有广泛使用，能够逃逸疫苗保护作用的病毒就开始流行了。可想而知，等到疫苗大规模使用之后，类似的病毒变异只会越来越多、越来越频繁。这是非常简单的自然选择的原理，就像抗生素滥用会筛选出能够抵抗抗生素的耐药细菌一样。  

但是无论如何，原本期待的歼灭战打成了消耗战，新冠疫苗和新冠病毒之间的较量，大概要长久的持续下去了。

第三个因素是，现有疫苗的不同特点，可能会对大范围推广构成挑战。

刚刚说过，考虑到临床试验设计的细节差别，简单粗暴的横向比较不同疫苗的数据，其实不是特别靠谱。但话说回来，不同疫苗的特性，可能确实会影响这些疫苗各自的适用范围。简单一句话，目前似乎没有能够适应所有应用场景的疫苗。

比如我们反复讨论的两款核酸疫苗，生产相对容易，有效率很高，安全性也不错。但与此同时，这两款疫苗的不良反应确实也比较常见，比如注射部位剧烈疼痛、头痛、发烧、浑身疲劳等。对于有过敏史，以及基础身体状况不太好，还有年老体弱的人来说，还是会有一点点挑战。

还有，核酸疫苗的运输和保存都有比较苛刻的条件。BioNTech的疫苗需要零下70度的保存条件，Moderna的疫苗也需要在零下20度保存运输。这对疫苗的运输和使用，都构成了巨大的挑战。要知道，即便是发达国家，基层医疗机构往往也是没有超低温冰箱配备的，更不要说亚非拉广大的不发达国家了。 

有没有不良反应更少，保存条件更宽松的疫苗呢？

也有，比如腺病毒载体疫苗就是，它们一般可以在冷藏条件下存储几个月的时间。但是，腺病毒载体疫苗也有它自己的问题，特别是所谓的“免疫预存”问题。我们知道，腺病毒载体疫苗本质上就是经过了基因改造的、活的腺病毒。但腺病毒本身是人类世界里一类常见的病毒，大部分人或多或少、或早或晚都被腺病毒感染过，也因此形成了对腺病毒一定程度的免疫记忆。这样一来，在接种了腺病毒载体疫苗之后，人体免疫系统首先会被动员起来消灭腺病毒，也就是说，先把疫苗给消灭了。所以，这类疫苗的效果可能就会受到影响。还有，年龄越大的人被腺病毒感染过的概率也越大，疫苗的效果可能也就越差，而这些人恰恰是特别需要疫苗保护的。

最后说灭活疫苗。目前来看，这类疫苗副作用发生的频率是最低的，运输和保存的条件也比较宽松。但是相应的，灭活疫苗的整体有效率可能会比较低。而且，灭活疫苗的生产条件比较苛刻，想要快速放大产能很不容易。因此，在病毒持续突变的背景下，想要快速更新灭活疫苗就会更困难、更慢一些。可能也是因为这个原因，目前只有善于爆基建能力的中国，和本来灭活疫苗产能就比较大的印度，在持续推进这条路线。

所以总的来看，还是那句话，好像没有哪一款疫苗能够满足所有国家、所有人群的需求。这样一来，多样化的疫苗开发和应用就变得非常重要。

说到这里，我想我们可以对疫苗出现之后的世界做一点沙盘推演了。 

在2020年开始的时候，大多数人基于SARS的历史惯性，期待新冠疫情会在几个月后奇迹般地消失，让我们的生活回归常态。我还记得，在一年前的那期巡山报告里，我认为新冠病毒无法根除，人类需要适应和新冠病毒长期共存的新趋势，还引发了不少争论和批评。一年后的今天，伴随着全球新冠确诊病例突破一亿，我想我们必须转变思路，在和新冠共存的新时代里，寻找全新的生存之道了。而疫苗的到来，也不会改变这个局面。

就如《纽约时报》的专栏作者托马斯·弗里德曼所说的，人类历史被永久性的切割成了“前新冠”（Before Corona, BC）和“后新冠”（After Corona, AC）时代 [25]。

在这里，我们不妨简单推测一下后新冠时代会发生什么。

伴随着疫苗的快速普及，重症新冠肺炎的出现频率会大大降低，在接种新冠疫苗的人群里，新冠肺炎的健康威胁会逐渐减弱，也许会逐渐像季节性流感靠拢。要知道，现在新冠肺炎的病死率大概在0.3-0.6%之间，而季节性流感则是0.1-0.2%，如果能把新冠肺炎的病死率降低到流感水平，那不管对于个人健康，还是减轻医疗机构的压力，都是大有好处的。

但是，新冠疫苗大概率需要频繁的升级和接种。

目前我们推测，新冠疫苗的保护时间至少有三到六个月，但最长能持续多久并不好说，毕竟最早一批志愿者也就是2020年夏天才接种疫苗的。

但无论如何，像E484K这样能够逃逸免疫反应的病毒基因突变，在疫苗广泛使用后只会出现得更多。在未来，一年甚至半年接种一次新的新冠疫苗，我觉得可能会成为生活的新常态。

而为了快速的升级疫苗，我们就必须对新冠病毒做持续的追踪，监测新突变的出现和传播。这其实就意味着，人群的核酸检测和抗体检测、进出口货物的核酸检测等将会持续相当长的时间。举个例子，住院做手术前，你大概率会需要一份核酸检测报告；求职上学，可能会需要一份疫苗注射证明。

而新冠病毒无法被彻底消灭的事实，以及新冠病毒很强的传播能力（R0在2.5左右，远超季节性流感），也就决定了新冠疫情小范围的爆发将无可避免。我们在过去一年习以为常的很多管控措施，比如出入境限制、旅行限制、强制隔离、个人防护措施，也将成为常态。而在全世界普遍接种疫苗之前，各个国家也很难恢复前新冠时代的国际交流。如果说，新冠疫情的骤然爆发让世界突然分离成为彼此隔离的孤岛，那么伴随着疫苗的推广，孤岛总会被新的桥梁逐渐重新连接。但想要它们重新聚合成地球村，可能还需要很长一段时间。

这么听起来，是不是觉得未来可能很灰暗？

我觉得也是也不是。如果你的目标始终是回到前新冠时代的好日子，那你大概率是要失望的。要我说，认清这一点也很重要，毕竟合理的预期是我们规划未来的基础。

但与此同时，在后新冠时代，在和新冠病毒共存的时代里，也孕育着全新的秩序和机遇。

从某种程度上说，人类最近两三百年的日子其实过得太舒服了。我们习惯了科技高歌猛进，习惯了文化日新月异，习惯了在地球上唯我独尊。新冠病毒这个凶猛狡猾的敌人，反而是一个把人类彼此团结在一起的好机会。就像我们刚才说的，在全世界形成对抗新冠病毒的防护网之前，没有哪个国家可以心安理得地独善其身。

在半个世纪前，人类曾经有过一次类似的尝试。在世界卫生组织的领导下，大国和小国团结起来，用便宜好用的疫苗、强有力的基层工作、无微不至的病例追踪、大范围的强制接种，最终在1979年消灭了危险的天花病毒。这是人类第一次取得对一种疾病的完全胜利。

类似的成就，有可能发生在新冠上吗？当然，新冠病毒大概率不可能像天花那样被彻底消灭，但如果能在全球合作之下大大降低它的传播速度和健康风险，意义也同样重大。

在疫苗开发的历程中，类似的国际合作其实已经有一些了。比如刚才咱们反复提到的德国BioNTech公司的核酸疫苗，它得以快速通过人体临床试验，并开始在美欧各国大面积接种，在很大程度上得益于美国制药巨头——辉瑞公司，在2020年初的合作和资源投入。毕竟BioNTech作为一家初创公司，很难有足够的资源和能量推动如此大规模的临床研究。这款疫苗将来在大中华区的应用，也离不开复星医药和BioNTech公司之间的国际合作。

还有，像世界卫生组织、流行病防范创新联盟（CEPI）、全球疫苗免疫联盟（GAVI）等国际组织牵头成立的的COVAX项目（COVID-19疫苗全球获取项目），目标就是为了保证疫苗的公平分配和全球普及，让全世界大多数没有能力自己研发和生产疫苗的国家，也能够保质保量及时地获得新冠疫苗 [30]。

说到底，今天我们已经拥有的新冠疫苗大概率都仍然是不够好、需要持续升级和优化的。我们又有什么理由觉得，更好的新冠疫苗开发不需要全人类的鼎力合作呢？

当然，这说的还仅仅是疫苗开发本身。就算我们已经有了一支很好的疫苗，各方面都合适，但如何保质保量的大量生产，如何把它安全快捷的运送到每一个城市、乡村基层诊所，如何培训基层医护人员进行规范的接种，如何保证对老百姓的宣传和动员，如何监测疫苗安全性和有效性，做到及时升级改造……所有这些问题，都需要全人类的合作。

以此类推，像全球气候变化、新能源的研究和开发、南北极的开发利用、空间探索和星际空间威胁的防御，这些问题都超越了单个主权国家的管辖范围和治理能力，必须全人类携手才有可能应对，步调不一致，甚至彼此对着干，最终是会威胁整个人类的未来生存的。

因此我想说，新冠疫情的全球蔓延，实际上是给全人类的一次严肃提醒。全人类需要团结一致对抗病毒。而为了携手共赢，我们可能需要探索建立新的全球治理体系，来帮助我们步调一致的对抗新冠这样的全球性难题。如果真能如此，那后新冠时代的人类世界，可能要比前新冠时代更加光明。

好了，这就是本期的巡山报告。下个月6号，我继续为你巡山。

本文特别感谢长期从事冠状病毒研究的王年爽博士的审读和建议。

[1]https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html

[2]http://www.chinanews.com/gn/2017/10-20/8356888.shtml

[3]https://www.jnj.com/johnson-johnson-announces-european-commission-approval-for-janssens-preventive-ebola-vaccine

[4]https://www.nature.com/articles/nm1080

[5]https://www.novavax.com/our-unique-technology#matrix-m-adjuvant-technology

[6]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2026920

[7]https://www.dynavax.com/science/cpg-1018/

[8]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31866-3/fulltext

[9]https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2020/09/09/the-russian-vaccine-data

[10]https://www.cnbc.com/2020/10/14/russia-approves-second-covid-19-vaccine-after-preliminary-trials-.html

[11]https://timesofindia.indiatimes.com/india/covid-19-vaccines-110-safe-impotency-rumours-complete-nonsense-dcgi/articleshow/80082000.cms

[12]https://www.statnews.com/2020/03/11/researchers-rush-to-start-moderna-coronavirus-vaccine-trial-without-usual-animal-testing/

[13]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2024671, https://www.nature.com/articles/s41586-021-03275-y

[14]https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa2034574 comments on PubPeer (by: Streptococcus Rupicaprae, Erica Kingaensis, Megadytes Laevigatus, Hugo Mathé‐Hubert, Petteri Karisto)

[15]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2035389

[16]https://ourworldindata.org/covid-vaccinations

[17]https://www.nature.com/articles/d41586-021-00140-w

[18]https://www.timesofisrael.com/vaccine-found-92-effective-in-israel-in-first-controlled-result-outside-trials/

[19]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32661-1/fulltext

[20]https://www.the-scientist.com/news-opinion/a-guide-to-emerging-sars-cov-2-variants-68387

[21]https://investors.modernatx.com/news-releases/news-release-details/moderna-covid-19-vaccine-retains-neutralizing-activity-against

[22]https://ir.novavax.com/news-releases/news-release-details/novavax-covid-19-vaccine-demonstrates-893-efficacy-uk-phase-3

[23]https://www.cdc.gov/vaccines/acip/meetings/downloads/slides-2021-01/06-COVID-Shimabukuro.pdf

[24]https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00191-4/fulltext

[25]https://www.nytimes.com/2020/03/17/opinion/coronavirus-trends.html

[26]https://www.nature.com/articles/s41591-020-0965-6

https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32656-8/fulltext

[27]https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.11.20171843v2

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.11.15.383463v1

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00093-3#%20

[28]https://www.businesswire.com/news/home/20200324005378/zh-CN/

[29]https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-and-curevac-to-develop-next-generation-mrna-covid-19-vaccines/

[30]https://www.who.int/initiatives/act-accelerator/covax